株式会社LTTバイオファーマ

３【事業の内容】

　当社グループ（当社及びその他の関係会社）は、医薬品の研究開発と、医療分野での中国企業と日本企業の協業支援を主たる業務としております。

　当社は、聖マリアンナ医科大学発ベンチャーである株式会社エルティーティー研究所（1988年設立）の創薬事業を継承した企業であります。当社の経営理念は、最先端の科学技術を医療に応用し、世界中の人々の健康と命を守ることです。

　創設者で初代会長の水島裕博士は、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）研究の草分け的存在であり、リポＰＧＥ１（パルクス、リプル）を始め、多くの新薬開発を成功に導きました。また、いち早く中国での医薬品ビジネスの将来性を見抜き、1995年に中国政府系病院と共同で北京泰德製薬股份有限公司（以下、北京泰徳製薬）を設立し、リポＰＧＥ１を始め多くの新薬を開発しました。2008年に会長を引き継いだ水島徹博士は、大学教授としてわが国にドラッグ・リポジショニング（ＤＲ）研究を広めました。また、熊本大学に創薬研究センターを設立しその初代センター長を勤めました。現在では、当社のCEOとして経営・研究開発・事業開発を先導すると共に、北京泰德製薬の副董事長として医薬品開発を支援したり、崇城大学薬学部特任教授としてＤＲに関する教育活動を行ったりしています。尚、北京泰德製薬に投資し現在では親会社となっている中国生物製薬有限公司（シノバイオ）、当社の技術・ノウハウ・人材・パイプラインを評価し、当社との資本業務提携を目的とした公開買付けを実施しました。そして、公開買付け終了後の2021年３月25日、シノバイオと当社は資本業務提携基本契約を締結しました。

　以上のことから、当社は他のバイオベンチャーにはない多くの特徴（財産）を持っています。

・ＤＤＳとＤＲという効率的な創薬手法において、世界をリードするコア技術

・産学官に広がる人的ネットワーク（特に、アカデミアとの繋がり）

・中国有数の製薬企業に成長した北京泰德製薬、及びその親会社であるシノバイオとの強い繋がり

・会社の継続実績に基づく信頼と、蓄積された創薬ノウハウ（経験豊かな社員・役員）

・安定的な収益に基づく医薬品開発推進力

　2019年６月の株主総会後に発足した水島徹を代表取締役とする経営陣は、以下の４つの柱を中心に研究開発活動を推進してまいりました。

Ⅰ．既存パイプラインの上市へ向けた研究開発の加速

Ⅱ．湘南研究所における新規パイプラインの創成

Ⅲ．北京泰德製薬、及び中国生物製薬（以下、シノバイオと称します）との連携

Ⅳ．当社の強みを活かした他社・アカデミアとの協業

　これらの試みは全て、前述の当社の財産を活かしたもので、既に多くの成果も得られております。当事業年度は、ＰＣ－ＳＯＤ（LT-1001）のＣＩＰＮ（化学療法誘発性末梢神経障害）を対象とする前期第Ⅱ相臨床試験を完了し、一部の副次的評価項目においては目標とした有意水準で有効性を確認しました。シノバイオとの連携に関しては、2021年３月25日に調印した資本業務提携基本契約に則り、前事業年度に業務提携契約を結び行った支援活動が評価され、当事業年度でその更新に成功しました。また、アカデミアとの連携も質・量ともに向上しており、当事業年度では神戸大学医学部を始め、三つの公的研究期間と共同研究契約を締結しました。

（1）ポートフォリオ型創薬ベンチャー

当社は、「ポートフォリオ型創薬ベンチャー」を目指しています。これは、自社研究開発に絞り込むのではなく、資金力を活用して環境や状況に応じて外部の経営資源を有効に活用し、安定的にリターンを獲得する事業戦略です。そこで、研究開発活動と事業開発活動を当社の柱と位置づけています。

※画像省略しています。

（2）ＤＤＳについて

　ＤＤＳは、医薬品を必要な場所に、必要な時間、必要な量だけ送達する技術です。この技術によって薬物投与量や投与回数の軽減が可能になります。つまり薬の効果を高める一方で副作用を軽減することで、患者様の負担を減らすことができます。ＤＤＳは、既に臨床で使用されている既承認薬（既に疾患治療薬として承認されている医薬品）を使用することが多いので、一部の安全性試験などを省略でき、効率的かつ高い成功確率で医薬品を開発できます。また、望ましい薬効がありながら、その副作用や製剤上の理由で開発を断念した薬物をＤＤＳにより復活させることも可能です。さらに最近では、最初からＤＤＳ化して開発しなければならないもの（例えば、核酸医薬や抗体-薬物複合体［ADC：Antibody-Drug Conjugate］など）も増えています。このようにＤＤＳは、新薬開発に要する開発期間の大幅な短縮とコストの削減、開発リスクの低減、及び上市の早期実現を可能にします。

※画像省略しています。

　当社はＤＤＳ分野のリーディングカンパニーであると自負しています。当社の開発したＤＤＳ製剤・リポＰＧＥ１はピーク時の日本での売り上げが500億円を超える医薬品となりました。また北京泰德製薬は、中国でのリポＰＧＥ１の上市に成功し、その売上はピーク時300億円を超えました（全医薬品中、売上４位）。リポＰＧＥ１は脂肪微粒子に封入することによりＰＧＥ１の失活を防ぐと共に、疾患部位へターゲッティングするＤＤＳ製剤で、脂肪微粒子を使ったＤＤＳ製剤としては世界初でした。我々はこの技術を応用し、リポＮＳＡＩＤなど複数の脂肪微粒子製剤の開発に成功しました。なお、リポＮＳＡＩＤも北京泰徳製薬の主力医薬品に成長し、その売上はピーク時で200億円を超えました。

（脂肪微粒子の構造）

※画像省略しています。

　その後も、世界初の新しいＤＤＳ技術を開発し、医薬品としての上市を目指して来ました。例えば、当社が現在一番力を入れて開発しているＰＣ－ＳＯＤ（LT-1001、LT-1002）は、ＳＯＤというタンパク質にリン脂質を結合させ（レシチン化）、その医薬品としての効果を格段に高めたＤＤＳ製剤です。タンパク質のレシチン化技術を持っているのは当社のみであり、この技術は他のタンパク質にも適応可能ですので、現在複数の大学と共同で新たなレシチン化製剤の開発を進めています。

（ＳＯＤ（２量体）にリン脂質（phosphatidylcholine）を４分子共有結合させたＤＤＳ製剤）

※画像省略しています。

　また、我々が開発したステルス型ナノ粒子も画期的なＤＤＳ技術です。これまでのＤＤＳ技術は、ターゲッティング（疾患部位に薬物を選択的に送達させる）、あるいは徐放化（薬物を徐々に放出させる）のどちらかだけを狙っていましたが、ステルス型ナノ粒子は、この両方の目的を同時に達成した世界初のＤＤＳ製剤です。例えば、この粒子にＰＧＥ１を封入したナノ粒子（ナノPGE1、LT-2003）は、血管病変部に集積しそこでＰＧＥ１を放出するため、我々が上市したリポＰＧＥ１よりも、少ない量と投与回数でもより高い薬効を発揮することが期待されています。

※画像省略しています。

（3）ＤＲについて

　当社は、ＤＲも推進しています。ＤＲとは、ヒトでの安全性・体内動態が充分に証明されている既承認薬の新しい薬理効果を発見し、その薬を別の疾患治療薬として開発（適応拡大）することです。

　ＤＲのメリットは、既に臨床で使われている医薬品なので、ヒトでの安全性や体内動態などがよく分かっており、臨床試験で予想外の副作用や体内動態の問題が発見され開発が失敗する可能性が少ない、即ち医薬品開発の成功確率が高いことです。さらに、既にあるデータ（試験管内での毒性試験、動物での毒性試験やＡＤＭＥ試験、第Ⅰ相臨床試験など）を再利用し、開発にかかる時間とコストを削減できることもＤＲのメリットです。欧米では、2007年頃からメガファーマが急激にＤＲへ創薬戦略をシフトし、ＤＲによる成果も次々に産まれています。一方、我が国ではＤＲへのシフトが遅れていました(当時、ＤＲ関連の国際会議に日本から参加していたのは、当社ＣＥＯのみでした)。しかし、当社の研究成果がマスコミ等で紹介された結果、我が国でもＤＲが注目されるようになってきました。このように我が国でＤＲへの関心が急速に高まっている中で、ＤＲのリーディングカンパニーである当社は、その更なる推進を図っています。

※画像省略しています。

　既承認薬の適応拡大はこれまでも行われていましたが、臨床の現場でたまたま見つかった効果を基にした適応拡大であったり、製薬企業が自社医薬品の適応を類似疾患へ拡大したりするパターンでした。これに対し当社では、網羅的・体系的・科学的なＤＲを行っています。具体的には、日本で承認された薬（既承認薬）だけを集めた化合物ライブラリ（既承認薬ライブラリ）を独自に構築し、これを用いて様々なスクリーニングを実施し、ＤＲ研究を進めてまいりました（ＣＯＰＤ、ドライアイ、肺線維症など）。

　この研究戦略において、独創的なスクリーニング系は大変重要です。一方、大学などのアカデミアには独創的な基礎研究に基づく優れたスクリーニング系が存在し、それを活かしてＤＲ研究を行いたいという要望が増えています。しかし、研究方法が分からない、有効な特許が獲得できない、臨床試験への進め方が分からない、製薬企業が興味を持ってくれない、などの点で苦労しています。そこで当社は、既承認薬ライブラリ、ＤＲノウハウ、研究資金をアカデミアに提供し、アカデミアの基礎研究成果を効率的に臨床応用や製薬企業へのライセンスへ繋げるための仕組み『ＤＲグラント』を創設し、推進してまいりました。その結果、既に10件を超えるプロジェクトを実施しております。当事業年度においても、新たに神戸大学など３つの公的研究期間と共同研究契約を結び共同研究を開始したほか、既承認薬ライブラリのリニューアルも進めております。

　一方、スクリーニングで得られた既承認薬の薬効をさらに高めるため、あるいは物質特許を得るために、既承認薬をリード化合物として誘導体を合成し、新規物質を創成しております（LT-3002など）。また、臨床情報が豊富になる既承認薬の特徴を活かし、臨床情報からＡＩなどを活用し目的の既承認薬を探すシステムの確立も目指しています。

　臨床での安全性は確認されたものの、薬効不足などにより臨床開発が中断した化合物（お蔵入り新薬）を抱える製薬企業は多く、ＤＲにより新たな薬理効果を発見し別の疾患治療薬として開発することができれば、大きなメリットとなります。当社は大手企業からこのようなＤＲを受託するビジネスも展開しています。

（4）北京泰德製薬、及びシノバイオと連携した医薬品開発・事業開発について

　1995年に当社と中国の政府系病院が設立した北京泰德製薬は、中国有数の大手製薬企業に成長しました。自社ＭＲが2,000人以上在籍し、販売網は中国全域をカバーしており、その販売力には定評があります。また、当社からの導出品を中心に多くの医薬品の中国での上市に成功しておりその開発力も抜群です。当社は北京泰徳製薬と資本業務提携、並びに包括支援契約を結び、密接に連携してきました。さらに最近は、北京泰徳製薬の成長を取り込むために、北京泰徳製薬が必要としている薬を当社が研究開発したり、他の日本企業を北京泰徳製薬に紹介したりする新たなビジネスも行っております。

　さらに、北京泰徳製薬の親会社であるシノバイオとの連携を深めることが当社の企業価値の向上に繋がると考え、これまで当社と先方のＣＥＯが定期的に交流してまいりました。その中で、当社の技術・ノウハウ・人材・パイプラインを評価したシノバイオが、当社との資本業務提携を目的とした公開買付けを2021年に実施しました。そして、公開買付け終了後の2021年３月25日、シノバイオと当社は資本業務提携基本契約を締結しました。本業務提携により当社は以下のようなシナジー効果を得られると考えています。

①　ライセンスアウト成功による当社の収益拡大

　シノバイオグループ企業に当社パイプラインをライセンスアウトすることによる、当社の収益拡大

②　資金支援による当社の研究開発の加速や収益基盤の向上

研究開発の加速や他の製薬企業等への投資に充当する資金が必要となった場合に、シノバイオが資金支援を行い、当社単独の資金力では実行できなかった研究開発や投資案件の実行が可能となることによる、当社の研究開発の加速や収益基盤の向上

③　新ビジネスによる当社のビジネス拡大

ⅰ）中国や東南アジアへの進出を目指す日本企業をシノバイオに紹介し、当社が紹介した日本企業又はシノバイオより、ロイヤリティや売上の一部を紹介報酬として受け取るビジネスの拡大

ⅱ）シノバイオが日本企業から医薬品を導入する際、及びシノバイオのパイプラインを日本企業へ導出する際の仲介を当社が行い、当社が紹介した日本企業又はシノバイオより、ロイヤリティや売上の一部を紹介報酬として受け取るビジネスの拡大

　このように本業務提携は、当社の研究開発の加速や収益の多角化（北京泰徳製薬の配当以外の収入源の確保）に繋がると期待しています。その後当社はシノバイオに対して、当社ができる支援業務を提案しパイロット的に実施しました。これを評価したシノバイオは、当社との間に事業提携契約を2022年12月に締結しました。また一年間の支援活動が評価され、当事業年度にその更新を達成しました。業務提携の内容は多岐に渡りますが、例えば、日本の優れた医薬品の同社へのライセンスを当社が支援する業務、同社が中国で開発・販売している医薬品の日本企業へのライセンスを当社が支援する業務、同社の日本企業への投資を当社が支援する業務、同社が必要な医薬品原料を日本企業から安く・安定的に購入できるようにする支援する業務などが含まれます。本業務にあたり、当社はシノバイオから毎月一定の報酬を受け取ります。また、シノバイオが日本企業とライセンス契約を結ぶなど、支援業務が成功した場合には成功報酬も受け取ります。本支援業務を真摯に実施することによりシノバイオの発展を助けると共に、当社の売上向上にも繋げていきたいと考えています。

※画像省略しています。

（5）パイプラインについて

①　ＣＩＰＮ治療薬としてのＰＣ－ＳＯＤ

　多くの病気の根本的な原因となっている活性酸素を効果的に消去するＰＣ－ＳＯＤは、様々な疾患の治療薬として有望です。実際、特発性肺線維症と潰瘍性大腸炎に関しては、当社が行った臨床試験で有効性が示唆されています。また動物モデルで有効性が示された疾患は、この二つの疾患に加えて、ＣＯＰＤ、ドライマウス、脳梗塞、脊髄損傷、熱傷、外傷性脳損傷、移植時傷害、心筋梗塞、強皮症、ＡＲＤＳなど多岐に渡っています。まず、注射剤（LT-1001）として第Ⅱ相臨床試験まで研究開発を進めましたが、静脈内投与では患者様が長期の入院を余儀なくされるため、通院のみで治療が可能な新しい投与方法（ネブライザーを用いた吸入投与、LT-1002）を考案しました。しかし特発性肺線維症を対象とした臨床試験では、安全性は確認できたものの、有効性を証明することが出来ませんでした。そこで現在では、急性、かつ臨床ニーズが高い疾患を対象に、注射剤での開発を進めています。特に、ＣＩＰＮ（化学療法誘発性末梢神経障害）に着目しています。ＣＩＰＮはオキサリプラチンなどの抗がん剤による副作用の一種であり、抗がん剤投与後にしびれなどが生じ、重篤な場合には抗がん剤の投与を止めなくてはならなくなり、臨床現場で大きな問題になっています。現在、この副作用を予防する方法（薬）がないこと、及びこの副作用の原因が活性酸素であることに着目した当社はこれまで動物実験を進め、ＰＣ－ＳＯＤが顕著な効果を示すことを発見しました。2021年９月には臨床試験実施計画書を完成させ、ＰＭＤＡに治験届を提出しました。2022年１月には最初の被験者が登録となり、治験薬の投与を開始しました。この薬に対する臨床医の関心は高く、そのため予定より早く、2022年11月には目標としていた数の被験者登録が完了し、当事業年度に終了しました。主要評価項目においては目標とした有意差水準では統計学的な有意差は認められませんでしたが、一部の副次的評価項目においては目標とした有意差水準で有効性が認められました。またこの臨床試験で本剤の新たな薬理効果（別のオキサリプラチンの副作用も予防する）も発見されました（この薬理効果に関して本臨床試験結果を基に既に用途特許を出願しております）。今回の試験結果は、ＰＣ－ＳＯＤがオキサリプラチンによるＣＩＰＮを予防する世界初の薬として、副作用で一生苦しむ患者やこの副作用のため抗がん治療を継続できずに癌を悪化させてしまう患者を救う可能性を示しています。そこで当社は現在、次の臨床試験に向けて準備を進めております。一方、前事業年度においてＰＣ－ＳＯＤが有効であることを発見した抗がん剤（現在臨床試験を行っている抗がん剤とは別のタイプ）によるＣＩＰＮに対して、当事業年度で詳細な動物実験を実施しました。その結果、臨床試験に進むべきであると判断しましたのでその準備を進めた結果、2024年中には前期第Ⅱ相臨床試験を開始できる見通しとなりました。

開発コード：LT-1001（注射剤）

対象疾患：ＣＩＰＮ

開発ステージ：第Ⅰ相臨床試験終了、前期第Ⅱ相臨床試験終了

知財：物質特許、用途特許、製剤特許

②　集積性と徐放性を併せ持つＤＤＳキャリア・ステルス型ナノ粒子

　これまでのＤＤＳキャリアは、集積性、あるいは徐放性のどちらかだけを目指したものでしたが、当社はその両者を同時に達成するステルス型ナノ粒子の開発に世界で初めて成功しました。次に記載の③と④はこの技術を利用したものですが、この粒子を使った他社との共同開発も行っています。

③　末梢動脈閉塞症治療薬としてのナノＰＧＥ１

　当社が開発したリポＰＧＥ１は、多くの患者様の治療に貢献してきました。しかし、毎日注射をする必要があり、ＱＯＬ^※の点では問題がありました。そこで当社は、集積性と徐放性を併せ持つＤＤＳキャリア・ステルス型ナノ粒子にＰＧＥ１を封入したナノＰＧＥ１を開発しました。この製剤は、２週間に１回程度の投与で、リポＰＧＥ１の毎日投与を上回る効果が期待されています。

開発コード：LT-2003（ナノＰＧＥ１）

対象疾患：末梢動脈閉塞症

開発ステージ：基礎研究

知財：製剤特許

※ＱＯＬ（Quality of Life）とは、生活を物質的な面から量的にのみとらえるのではなく、精神的な豊かさや満足度も含めて、質的にとらえる考え方であります。

④　肺高血圧症治療薬としての、ナノＰＧＩ２誘導体

　現在、肺高血圧症の治療には、ＰＧＩ２のポンプによる持続投与、あるいはＰＧＩ２誘導体の経口投与が行われていますが、前者はＱＯＬの面で、後者は効果の面で問題があります。そこで当社は、集積性と徐放性を併せ持つＤＤＳキャリア・ステルス型ナノ粒子に、ＰＧＩ２誘導体を封入したナノＰＧＩ２誘導体を開発しました。この製剤は血管病変部に集積し、そこでＰＧＩ２誘導体を徐放しますので、２週間に１回程度の投与でも、十分な効果を発揮することが期待されます。

開発コード：LT-2004（ナノＰＧＩ２誘導体）

対象疾患：肺高血圧症

開発ステージ：基礎研究

知財：製剤特許

⑤　長時間作用性の気管支拡張効果と抗炎症効果を併せ持つＣＯＰＤ治療薬

　ＣＯＰＤ治療には現在、症状を改善するための長時間作用型気管支拡張薬と、病気の進行を抑制するためのステロイドが使用されています。これに対して当社が創出したLT-3002は、動物実験において、既存の気管支拡張薬よりも長く気管支を拡張するだけでなく、ステロイドよりも強力な抗炎症作用を発揮します。このようにLT-3002はＣＯＰＤ治療薬として大変有望な新規物質です。

開発コード：LT-3002（新規物質）

対象疾患：ＣＯＰＤ

開発ステージ：非臨床試験実施中

知財：物質特許

⑥　気管支拡張効果と抗炎症効果を併せ持つＣＯＰＤ治療薬（既承認薬）

　ＣＯＰＤ治療には現在、症状を改善するための長時間作用型気管支拡張薬と、病気の進行を抑制するためのステロイドの両者が使用されています。これに対して当社では、既承認薬ライブラリから、気管支拡張効果と抗炎症効果を併せ持つ既承認薬LT-4001を発見しました。

開発コード：LT-4001（既承認薬）

対象疾患：ＣＯＰＤ

開発ステージ：既承認薬のため、非臨床試験は完了

知財：用途特許、製剤特許

⑦　新しいメカニズムのドライアイ治療薬

　ドライアイに対しては、様々なメカニズムの医薬品が上市・開発されていますが、未だ治療法は確立されていません。現在、涙液の高浸透圧化による傷害から角膜を守る薬がないことに着目し、当社では医薬品を既承認薬ライブラリから検索し、既承認薬LT-4002を発見しました。前期第Ⅱ相臨床試験を実施し有効性と安全性を確認しました。一方、後期第Ⅱ相臨床試験では、プラセボと比較して主要な評価項目（自覚症状等）において改善傾向が認められておりますが、目標としたレベルの統計的有意差は得られておらず、有効性を明確に示すことはできませんでした。そこで現在は、今後の開発を共同で進めて頂けるパートナーを探しております。

開発コード：LT-4002（既承認薬）

対象疾患：ドライアイ

発ステージ：後期第Ⅱ相臨床試験終了

知財：用途特許、製剤特許

⑧　新しいメカニズムの肺線維症治療薬

　特発性肺線維症は肺が徐々に線維化し呼吸機能が低下する疾患で、５年生存率は40％以下で肺がんよりも予後が悪いと言われています。この疾患では筋線維芽細胞が活性化することが原因と考えられています。そこで我々は武蔵野大学と共同で、筋線維芽細胞の活性化を抑制する薬を既承認薬ライブラリからスクリーニングしLT-4010を発見しました。

開発コード：LT-4010（既承認薬）

対象疾患：肺線維症

開発ステージ：既承認薬のため、非臨床試験は完了

知財：用途特許

⑨　ノーベルファーマ株式会社と共同開発している既承認薬（同社との契約により詳細は非開示）

開発コード：LT-5001（既承認薬）

対象疾患：非開示

開発ステージ：後期第Ⅱ相臨床試験終了

知財：非開示

⑩　ノーベルファーマ株式会社と共同開発している既承認薬（同社との契約により詳細は非開示）

開発コード：LT-5001（既承認薬）

対象疾患：非開示

開発ステージ：第Ⅲ相臨床試験終了

知財：非開示

⑪　ノーベルファーマ株式会社と共同開発している既承認薬（同社との契約により詳細は非開示）

開発コード：LT-5001（既承認薬）

対象疾患：非開示

開発ステージ：第Ⅲ相臨床試験実施中

知財：非開示

　創薬事業における現在開発中のパイプラインの状況は下記のとおりであります。

※画像省略しています。

〔事業系統図〕

　研究開発に係る事業系統図は次のとおりであります。

※画像省略しています。

（注）北京泰徳製薬及びSINO BIOPHARMACEUTICAL LIMITED(シノバイオ)は、その他の関係会社であります。